BECLOMETASONE-FORMOTEROL EG 100-6 microgrammes-dose, solution pour inhalation en flacon pressurisé, boîte de 1 flacon pressurisé de 120 doses

BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG est indiqué chez l'adulte.

Asthme

BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG est indiqué en traitement continu de l'asthme dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d'action est justifiée :

• chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action par voie inhalée « à la demande » ou
• chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Traitement symptomatique des patients présentant une BPCO sévère (VEMS < 50 % de la valeur théorique) et des antécédents d'exacerbations répétées, et chez qui des symptômes respiratoires significatifs persistent malgré un traitement régulier par bronchodilatateur de longue durée d'action.

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG doit être administré avec prudence (éventuellement sous surveillance avec enregistrement) chez les patients présentant les affections suivantes : arythmies cardiaques, en particulier bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré et tachyarythmies (battements cardiaques accélérés et/ou irréguliers), sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère, en particulier infarctus du myocarde aigu, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive, vasculopathie oblitérante, en particulier artériosclérose, hypertension artérielle et anévrisme. La prudence est également de mise chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc, connu ou suspecté, qu'il soit congénital ou iatrogène (QTc > 0,44 seconde). Le formotérol lui-même peut induire un allongement de l'intervalle QTc.

La prudence est également recommandée en cas d'utilisation de BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG chez les patients présentant une thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome et une hypokaliémie non traitée.

Une hypokaliémie pouvant entraîner des conséquences graves peut être observée lors d'un traitement par bêta-2 agoniste. Une prudence particulière est recommandée en cas d'asthme sévère, car cet effet peut être potentialisé par l'hypoxie. L'administration concomitante de médicaments ayant un effet hypokaliémiant tels que les dérivés xanthiques, les stéroïdes et les diurétiques peut induire une augmentation du risque d'hypokaliémie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La prudence est également de mise en cas d'asthme instable pour lequel la prise des médicaments bronchodilatateurs utilisés « à la demande » est importante. Il est recommandé de surveiller la kaliémie dans ces situations.

L'inhalation de formotérol peut provoquer une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être étroitement surveillée chez les patients diabétiques.

En cas d'anesthésie programmée avec des anesthésiques halogénés, l'administration de BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG doit être interrompue au moins 12 heures avant le début de l'anesthésie, en raison du risque d'arythmies.

Comme tous les médicaments inhalés contenant des corticoïdes, BECLOMETASONE/ FORMOTEROL EG doit être administré avec prudence en cas de tuberculose pulmonaire évolutive ou quiescente et d'infection fongique ou virale des voies respiratoires.

Il est recommandé de ne pas interrompre brutalement un traitement par BECLOMETASONE/ FORMOTEROL EG.

Les patients doivent consulter un médecin s'ils jugent le traitement inefficace. L'utilisation croissante de bronchodilatateurs à la demande indique une aggravation de la maladie sous-jacente et justifie une réévaluation du traitement de l'asthme. Une détérioration soudaine et progressive du contrôle de l'asthme ou de la BPCO est susceptible de mettre en danger la vie du patient, qui doit faire l'objet d'une évaluation médicale en urgence. Il convient d'envisager une augmentation de la corticothérapie, par voie inhalée ou orale, ou un traitement antibiotique en cas de suspicion d'infection.

Le traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG ne doit pas être instauré pendant une exacerbation ou une aggravation significative ou une déstabilisation aiguë de l'asthme. Des événements indésirables graves liés à l'asthme ainsi que des exacerbations peuvent survenir au cours du traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG. Les patients doivent être invités à poursuivre le traitement et à consulter un médecin si les symptômes de l'asthme restent insuffisamment contrôlés ou s'aggravent après l'instauration d'un traitement par BECLOMETASONE/ FORMOTEROL EG.

Comme avec d'autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir avec une augmentation immédiate des sifflements et de la rapidité de la respiration après l'administration. Ce phénomène doit être traité immédiatement par un bronchodilatateur inhalé de courte durée d'action. Le traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG doit être interrompu immédiatement, le patient évalué et un autre traitement instauré si nécessaire.

BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG ne doit pas être utilisé en traitement de première intention de l'asthme.

Pour le traitement des crises d'asthme aiguës, les patients doivent être informés qu'ils doivent disposer en permanence de leur bronchodilatateur de courte durée d'action, à savoir soit BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG (pour les patients utilisant BECLOMETASONE/ FORMOTEROL EG comme traitement de fond et pour soulager les symptômes de l'asthme), soit un bronchodilatateur de courte durée d'action distinct (pour les patients utilisant BECLOMETASONE/ FORMOTEROL EG comme traitement de fond uniquement).

Il convient de rappeler aux patients de prendre BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG quotidiennement, conformément à la prescription médicale, même en l'absence de symptômes. La prise de BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG « à la demande » ne doit s'envisager qu'en réponse à la survenue de symptômes d'asthme dans le but de les soulager, mais elle ne doit pas correspondre à une utilisation préventive systématique, par exemple avant un effort physique. Pour une telle utilisation, un bronchodilatateur de courte durée d'action distinct doit être envisagé.

Lorsque les symptômes de l'asthme ont été contrôlés, une diminution progressive de la dose de BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG peut être envisagée. Il est primordial d'examiner régulièrement les patients pendant la durée de diminution du traitement. La dose efficace la plus faible de BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG doit être utilisée (voir également rubrique Posologie et mode d'administration).

Les corticoïdes inhalés peuvent induire des effets systémiques, en particulier lorsqu'ils sont utilisés pendant longtemps et à doses élevées. Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire avec les corticoïdes inhalés qu'avec les corticoïdes oraux. Les effets systémiques possibles sont les suivants : syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, freination surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, retard de croissance chez les enfants et adolescents, cataracte et glaucome et, plus rarement, troubles psychologiques ou du comportement incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez les enfants).

Par conséquent, il est primordial d'examiner régulièrement le patient et de diminuer la dose de corticoïde inhalé jusqu'à la dose minimale efficace pour le traitement de l'asthme.

Les données de pharmacocinétique en dose unique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) n'ont pas mis en évidence une exposition systémique du formotérol plus importante avec l'utilisation de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus^® par rapport à l'inhalateur standard. Par ailleurs, l'exposition systémique du 17-monopropionate de béclométasone est diminuée alors que celle du dipropionate de béclométasone sous sa forme inchangée est plus importante. Etant donné que l'exposition systémique totale du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif reste inchangée, aucun risque accru d'effets systémiques n'est à prévoir avec l'utilisation de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus.

L'administration au long cours de corticoïdes par voie inhalée à doses élevées peut provoquer une freination surrénalienne voire une insuffisance surrénalienne aiguë. Le risque est particulièrement élevé chez les enfants âgés de moins de 16 ans recevant/inhalant des doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses préconisées. Les situations susceptibles de favoriser une insuffisance surrénalienne aigue sont notamment les suivantes : traumatisme, intervention chirurgicale, infection ou diminution trop rapide de la posologie. Les symptômes sont habituellement atypiques et peuvent inclure une anorexie, des douleurs abdominales, une perte de poids, une fatigue, des céphalées, des nausées, des vomissements, une hypotension, des troubles de la conscience, une hypoglycémie et des convulsions. Une corticothérapie de supplémentation par voie systémique doit être envisagée pendant toute la durée de la période de stress ou en cas d'intervention chirurgicale programmée.

La prudence est de mise lors du remplacement d'un traitement préalable par BECLOMETASONE/ FORMOTEROL EG, notamment si un risque de freination surrénalienne par la corticothérapie systémique précédente est pressenti.

Les patients passant d'une corticothérapie orale à une corticothérapie inhalée peuvent présenter un risque de freination surrénalienne pendant une longue période. Les patients qui ont nécessité une corticothérapie d'urgence à doses élevées dans le passé ou qui ont reçu une corticothérapie inhalée prolongée et à doses élevées peuvent également être exposés à ce risque. Ce risque d'insuffisance surrénalienne persistante doit être gardé à l'esprit dans les situations d'urgence et d'intervention programmée susceptibles de générer un stress, et une corticothérapie appropriée doit être envisagée. L'ampleur de l'insuffisance surrénalienne peut nécessiter l'avis d'un spécialiste avant toute intervention programmée.

Pneumonie chez les patients présentant une BPCO

Une augmentation de l'incidence des cas de pneumonie, y compris des pneumonies ayant nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Il existe des preuves d'un risque accru de pneumonie avec l'augmentation de la dose de stéroïdes, mais cela n'a pas été démontré de manière concluante dans toutes les études. Il n'existe pas de preuve clinique concluante de différences intra-classe dans l'ampleur du risque de pneumonie entre les corticoïdes inhalés. Les médecins doivent rester vigilants quant à l'apparition éventuelle d'une pneumonie chez les patients atteints de BPCO, car les caractéristiques cliniques de ces infections se confondent avec les symptômes d'exacerbation de la BPCO. Les facteurs de risque de pneumonie chez les patients présentant une BPCO comprennent le tabagisme, l'âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) et une BPCO sévère.

BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG contient 7 mg d'alcool (éthanol) par bouffée, ce qui équivaut à 0,20 mg/kg par dose de deux bouffées. La quantité par dose de deux bouffées de ce médicament équivaut à moins de 1 mL de vin ou de bière.

La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.

Il doit être conseillé aux patients de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l'eau ou encore de se brosser les dents après l'inhalation de la dose prescrite, afin de réduire le risque de candidose oropharyngée.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent être rapportés lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de symptômes tels qu'une vision trouble ou d'autres troubles visuels, un examen ophtalmologique sera réalisé, à la recherche des causes possibles, notamment une cataracte, un glaucome, ou une lésion rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC), qui ont été rapportés après l'utilisation de corticoïdes par voie systémique ou locale.

Etant donné que BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG contient du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté, des effets indésirables dont la nature et la sévérité sont identiques à celles des effets indésirables de chacune des deux substances actives peuvent être attendus. L'administration concomitante des deux substances actives n'entraîne pas la survenue d'événements indésirables supplémentaires.

Les effets indésirables qui ont été associés au dipropionate de béclométasone et au formotérol administrés en association fixe (BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG) et en monothérapie sont répertoriés ci-dessous, par classe de systèmes d'organes. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (≤ 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables fréquents et peu fréquents sont issus d'essais cliniques menés chez des patients asthmatiques et présentant une BPCO.

* Un cas non grave de pneumonie liée au traitement par dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 a été rapporté au cours d'un essai clinique pivot mené chez des patients présentant une BPCO. La diminution de la cortisolémie et la fibrillation auriculaire figurent parmi les autres effets indésirables observés avec le dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 lors des essais cliniques portant sur la BPCO.

Comme avec les autres traitements utilisés en inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

Parmi les effets indésirables observés, ceux généralement associés au formotérol sont les suivants : hypokaliémie, céphalées, tremblements, palpitations, toux, contractures musculaires et allongement de l'intervalle QTc.

Les effets indésirables généralement associés à l'administration de dipropionate de béclométasone sont les suivants : mycose orale, candidose orale, dysphonie et irritation de la gorge.

Un gargarisme ou rinçage de la bouche à l'eau et un brossage des dents après l'utilisation du produit permettent de diminuer le risque de dysphonie et de candidose. Une candidose symptomatique peut être traitée par un antifongique topique, le traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG étant poursuivi en même temps.

Les corticoïdes par voie inhalée (par exemple, dipropionate de béclométasone) peuvent avoir des effets systémiques, surtout en cas d'utilisation prolongée de doses élevées. Il peut s'agir des phénomènes suivants : freination surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, cataracte et glaucome (voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des réactions d'hypersensibilité telles que rash, urticaire, prurit, érythème et œdème des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge peuvent également survenir.

Population pédiatrique

Au cours d'une étude sur 12 semaines menée chez des patients adolescents asthmatiques, le profil de sécurité d'un médicament contenant du dipropionate de béclométasone et du formotérol n'a pas été différent de celui du dipropionate de béclométasone en monothérapie.

Une formulation expérimentale pédiatrique de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol 50/6 microgrammes par dose, administrée chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans pendant une période de traitement de 12 semaines, a démontré un profil de sécurité similaire à celui de l'association libre de formotérol et de dipropionate de béclométasone commercialisés.

Cependant, la même formulation pédiatrique de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol 50/6 microgrammes administrée chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans pendant 2 semaines n'a pas démontré de non-infériorité par rapport à l'association libre de formotérol et dipropionate de béclométasone commercialisés administrés séparément, en termes de taux de croissance de la partie inférieure de la jambe.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Ce traitement ne doit pas être instauré pendant une exacerbation ou pendant une aggravation significative ou une déstabilisation aiguë de l'asthme.
Informer les patients :
- Asthmatiques qu'ils doivent avoir en permanence à leur disposition un traitement de secours pour traiter les symptômes aigus d'asthme.
- De la nécessité de poursuivre leur traitement de façon quotidienne, même si la symptomatologie a régressé.

ARRETER LE TRAITEMENT ET PREVENIR RAPIDEMENT UN MEDECIN en cas d'aggravation de l'essoufflement ou de perception de sifflements respiratoires immédiatement après l'inhalation du médicament. Utiliser l'inhalateur à action rapide en traitement de secours.
CONSULTER IMMEDIATEMENT UN MEDECIN :
- Si les symptômes s'aggravent ou si les symptômes deviennent difficiles à contrôler (par exemple en cas d'obligation de recourir plus souvent que d'habitude à un inhalateur de secours).
- Allergies cutanées, démangeaisons, éruption, rougeur de la peau, gonflement de la peau ou des muqueuses, en particulier des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge.
INFORMER UN MEDECIN en cas de :
- Fièvre ou frissons, augmentation ou changement de coloration des expectorations (crachats), augmentation de la toux ou aggravation de l'essoufflement si ce traitement est utilisé pour une BPCO.
- Vision floue ou autres troubles visuels.
PREVENIR l'anesthésiste de la prise de ce médicament en cas d'anesthésie programmée.
SPORTIFS : substance dopante.

Il n'existe aucune donnée ou preuve de la sécurité d'emploi du gaz propulseur norflurane (HFA-134a) chez la femme enceinte ou qui allaite. Toutefois, les études menées chez l'animal et portant sur l'effet du norflurane (HFA-134a) sur la reproduction et le développement embryofœtal n'ont révélé aucun effet indésirable cliniquement pertinent.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée clinique pertinente concernant l'utilisation de BECLOMETASONE/ FORMOTEROL EG chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal concernant l'association de dipropionate de béclométasone et de formotérol ont révélé une toxicité sur la reproduction après une exposition systémique élevée (voir rubrique Données de sécurité préclinique « Données de sécurité préclinique »). En raison de l'effet tocolytique des bêta-2 sympathomimétiques, la prudence est de mise au cours de la période précédant l'accouchement. L'utilisation du formotérol n'est pas recommandée pendant la grossesse et en particulier en fin de grossesse ou pendant l'accouchement, sauf en l'absence d'alternative dont la sécurité est bien établie.

BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés l'emportent sur les risques potentiels.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée clinique pertinente concernant l'utilisation de BECLOMETASONE/ FORMOTEROL EG chez la femme qui allaite.

Bien qu'on ne dispose d'aucune donnée recueillie chez l'animal, il est probable que le dipropionate de béclométasone, comme les autres corticoïdes, soit sécrété dans le lait.

Le passage du formotérol dans le lait humain n'est pas connu, mais sa présence a été détectée chez l'animal pendant l'allaitement.

L'administration de BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG à des femmes qui allaitent ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés l'emportent sur les risques potentiels.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain. Dans des études animales menées chez le rat, la présence de dipropionate de béclométasone à doses élevées dans l'association a été associée à une diminution de la fertilité des femelles et à une embryotoxicité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Interactions pharmacocinétiques

Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases.

Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticoïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, ritonavir, cobicistat), la possibilité d'effets systémiques ne peut être exclue. Il est donc conseillé d'être prudent et d'instaurer une surveillance adéquate en cas d'utilisation de ces agents.

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation de bêta-bloquants (y compris sous forme de collyre) doit être évitée chez les patients asthmatiques. En cas d'utilisation de bêta-bloquants pour des raisons impérieuses, l'effet du formotérol peut être diminué voire inhibé.

A l'inverse, l'utilisation concomitante d'autres produits bêta-adrénergiques peut entraîner un effet additif. Il convient donc d'être prudent en cas de prescription simultanée de formotérol et de théophylline ou d'autres médicaments bêta-adrénergiques.

Un traitement concomitant par quinidine, disopyramide, procaïnamide, phénothiazines, antihistaminiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase et antidépresseurs tricycliques peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc et augmenter le risque d'arythmie ventriculaire.

En outre, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent perturber la tolérance cardiaque des bêta-2 sympathomimétiques.

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase ou par des médicaments dotés de propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut provoquer des réactions hypertensives.

Chez les patients recevant, de façon concomitante, une anesthésie par des hydrocarbures halogénés, le risque d'arythmie est augmenté.

Un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des stéroïdes ou des diurétiques risque de potentialiser l'effet hypokaliémiant des bêta-2 agonistes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Chez les patients traités par glycosides digitaliques, l'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie.

BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG contient de l'éthanol en petite quantité. Il existe un risque théorique d'interaction chez les patients particulièrement sensibles recevant du disulfirame ou du métronidazole.

Posologie

ASTHME

BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG ne doit pas être utilisé pour l'instauration d'un traitement de l'asthme. La posologie des composants de BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG est individuelle et doit être adaptée en fonction de la sévérité de la maladie. Cela doit être pris en compte non seulement lors de l'instauration d'un traitement avec des produits combinés, mais également lors de l'adaptation de la posologie. Si un patient doit recevoir une combinaison de doses autres que celles disponibles dans l'inhalateur combiné, des doses appropriées de bronchodilatateur bêta-2 agoniste et/ou de corticoïde doivent être prescrites individuellement.

Le dipropionate de béclométasone contenu dans BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG se caractérise par une distribution de particules de taille extrafine, ce qui entraîne une activité locale plus importante qu'avec une formulation de dipropionate de béclométasone non-extrafine (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone en formulation extrafine contenus dans BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG sont équivalents à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone dans une formulation non-extrafine). Ainsi, la dose quotidienne de dipropionate de béclométasone administrée par BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG devrait être inférieure à celle administrée avec une formulation non-extrafine.

Ceci doit être pris en considération en cas de passage d'une formulation de dipropionate de béclométasone non-extrafine à un traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG, et la dose de dipropionate de béclométasone devra être diminuée et adaptée aux besoins de chaque patient.

Il existe deux approches thérapeutiques :

A. Traitement continu de fond = : BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG est utilisé en traitement continu de fond et un bronchodilatateur de courte durée d'action est utilisé séparément selon les besoins.

B. Traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes de l'asthme. : BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG est utilisé à la fois en traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes de l'asthme.

A. Traitement continu de fond

Il convient d'informer les patients qu'ils doivent avoir en permanence à leur disposition un bronchodilatateur de courte durée d'action en traitement de secours.

Posologies recommandées chez les adultes âgés de 18 ans et plus :

Une ou deux inhalations deux fois par jour.

La dose quotidienne maximale est de 4 inhalations.

B. Traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes de l'asthme

Les patients prennent quotidiennement BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG en traitement continu de fond et utilisent aussi BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG en cas de besoin, en réponse à la survenue des symptômes de l'asthme. Il convient d'informer les patients qu'ils doivent avoir en permanence BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG à leur disposition en traitement de secours.

L'utilisation de BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG en traitement continu de fond et pour soulager les symptômes de l'asthme sera envisagée notamment chez des patients :

• ayant un contrôle insuffisant de l'asthme avec recours fréquent au traitement de secours ;
• ayant présenté des antécédents d'exacerbations de l'asthme ayant nécessité une intervention médicale.

Une surveillance médicale étroite des effets indésirables dose-dépendants est nécessaire chez les patients recevant, de façon fréquente, des doses élevées de BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG à la demande pour soulager leurs symptômes de l'asthme.

Posologies recommandées chez les adultes âgés de 18 ans et plus :

La dose recommandée en traitement continu de fond est d'une inhalation deux fois par jour (une inhalation le matin et une inhalation le soir).

En cas de besoin, pour soulager les symptômes, les patients prendront une inhalation supplémentaire. Si les symptômes persistent après quelques minutes, l'inhalation doit être renouvelée.

La dose quotidienne maximale est de 8 inhalations.

Il est fortement recommandé aux patients utilisant fréquemment et quotidiennement un traitement de secours de consulter un médecin. Leur asthme doit être réévalué et leur traitement de fond reconsidéré.

Posologies recommandées chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans :

La sécurité et l'efficacité de BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données disponibles sur l'utilisation de BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG chez les enfants âgés de 5 à 11 ans et les adolescents âgés de 12 à 17 ans sont décrites aux rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Les patients doivent être réévalués régulièrement par un médecin, afin que la posologie de BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG reste optimale et ne soit modifiée que sur avis médical. La dose doit être ajustée jusqu'à la dose la plus faible permettant de maintenir un contrôle efficace des symptômes. Lorsque le contrôle des symptômes est maintenu avec la posologie la plus faible recommandée, l'étape suivante pourrait inclure un test par corticoïde inhalé seul.

Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre le traitement par BECLOMETASONE/ FORMOTEROL EG tous les jours, même lorsqu'ils sont asymptomatiques.

BPCO

Posologie recommandée chez les adultes âgés de 18 ans et plus :

Deux inhalations deux fois par jour.

Populations de patients particulières

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients âgés. Aucune donnée concernant l'utilisation de BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Voie inhalée.

Afin de garantir une administration correcte du médicament, un médecin ou un autre professionnel de santé doit montrer au patient comment utiliser correctement l'inhalateur. Une utilisation adaptée de l'aérosol-doseur pressurisé est essentielle à la réussite du traitement. Il convient de conseiller au patient de lire attentivement la notice d'information du patient et de suivre les instructions d'utilisation telles qu'elles figurent dans la notice.

BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG est fourni avec un compteur de doses pour le flacon de 120 doses et avec un indicateur de doses pour le flacon de 180 doses, tous deux situés à l'arrière de l'inhalateur, et indiquant le nombre de doses restantes. A chaque utilisation du dispositif de 120 doses, une bouffée est libérée et le compteur décompte une dose. A chaque utilisation du dispositif de 180 doses, le compteur tourne légèrement et le nombre de bouffées restantes est affiché par intervalles de 20. Les patients doivent être informés qu'en cas de chute de l'inhalateur, un décompte accidentel du compteur de doses peut se produire.

Test de l'inhalateur

Avant la première utilisation de l'inhalateur ou en cas de non utilisation pendant 14 jours ou plus, le patient doit libérer préalablement une bouffée dans le vide afin de vérifier le bon fonctionnement du dispositif.

Après avoir testé le dispositif pour la première fois, le patient doit s'assurer que le compteur de doses affiche 120 ou 180 doses.

Dans la mesure du possible, les patients doivent se tenir debout ou en position assise à la verticale lors des inhalations.

Utilisation de l'inhalateur

Si l'inhalateur a été exposé à un froid intense, les patients doivent le réchauffer avec leurs mains pendant quelques minutes avant de l'utiliser. L'inhalateur ne doit jamais être réchauffé par des moyens artificiels.

1. Les patients doivent retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifier que celui-ci est propre et exempt de poussière, de saleté ou de tout autre corps étranger.

2. Les patients doivent expirer aussi lentement et profondément que possible.

3. Les patients doivent tenir la cartouche à la verticale, le corps de la cartouche dirigé vers le haut, et placer les lèvres autour de l'embout buccal sans le mordre.

4. Dans le même temps, les patients doivent inspirer lentement et profondément par la bouche. Après avoir commencé à inspirer, ils doivent appuyer sur le haut de l'inhalateur pour libérer une bouffée.

5. Les patients doivent retenir leur souffle aussi longtemps que possible puis retirer l'inhalateur de la bouche et expirer lentement. Les patients ne doivent pas expirer dans l'inhalateur.

Pour inhaler une bouffée supplémentaire, le patient doit maintenir l'inhalateur en position verticale pendant environ une minute et répéter les étapes 2 à 5.

IMPORTANT : ne pas effectuer les étapes 2 à 5 trop rapidement.

Après utilisation, les patients doivent remettre le capuchon protecteur sur l'inhalateur et vérifier le compteur ou indicateur de doses.

Il est conseillé aux patients de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur ou l'indicateur de doses n'affiche plus que 20 doses. L'inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur affiche 0 car les bouffées restant dans le dispositif peuvent ne pas délivrer la dose complète de traitement ; un nouvel inhalateur doit alors être utilisé.

Si un nuage sort de l'inhalateur ou de chaque côté de la bouche au cours de l'administration du produit, l'inhalation devra être recommencée à partir de l'étape 2.

Chez les patients présentant une faiblesse de préhension, la manipulation de l'appareil peut être facilitée en tenant l'inhalateur à deux mains. Dans ce cas, les index doivent être placés sur le haut de la cartouche de l'inhalateur et les deux pouces sur la base de l'inhalateur.

Les patients doivent se rincer la bouche ou se gargariser à l'eau ou encore se brosser les dents après l'inhalation (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La cartouche contient un liquide pressurisé. Il convient de conseiller aux patients de ne pas l'exposer à des températures supérieures à 50 °C et de ne pas percer la cartouche.

Nettoyage

Il est conseillé aux patients de lire attentivement la notice d'information du patient pour connaître les instructions de nettoyage. Pour le nettoyage régulier de l'inhalateur, les patients doivent retirer le capuchon de l'embout buccal et essuyer l'extérieur et l'intérieur de celui-ci à l'aide d'un chiffon ou un tissu sec. Ils ne doivent pas retirer la cartouche de l'inhalateur ni utiliser d'eau ou d'autres liquides pour nettoyer l'embout buccal.

Les patients qui éprouvent des difficultés à coordonner la pression sur le flacon avec l'inspiration de l'aérosol délivré peuvent utiliser la chambre d'inhalation AeroChamber Plus^®. Ils doivent recevoir des conseils de leur médecin, pharmacien ou infirmière au sujet de l'utilisation et de l'entretien appropriés de l'inhalateur et de la chambre d'inhalation, et leur technique doit être vérifiée afin de garantir une administration optimale du médicament inhalé dans les poumons. Pour y parvenir, les patients qui utilisent AeroChamber Plus^® doivent respirer lentement et profondément à travers la chambre d'inhalation, sans attendre entre la pression et l'inhalation.

Durée de conservation :

21 mois.

Précautions particulières de conservation :

Avant la délivrance au patient :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 18 mois maximum.

Après la délivrance :

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C pendant 3 mois maximum.

Attention : la cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer la cartouche.

Sans objet.

Des doses cumulées allant jusqu'à douze bouffées de dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 par voie inhalée (soit au total 1 200 microgrammes de dipropionate de béclométasone et 72 microgrammes de formotérol) administrées dans le cadre d'études chez des patients asthmatiques n'ont pas révélé d'effets perturbant sur les fonctions vitales ni entrainé d'événements indésirables graves ou sévères.

Un surdosage en formotérol peut entraîner des effets spécifiques des agonistes bêta-2 adrénergiques tels que nausées, vomissements, céphalées, tremblements, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires, allongement de l'intervalle QTc, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie.

En cas de surdosage en formotérol, un traitement symptomatique et de soutien est indiqué. Les patients présentant des signes de gravité devront être hospitalisés. Le recours à des bêta-bloquants cardiosélectifs pourra être envisagé, mais avec une prudence extrême compte tenu du risque de bronchospasme induit par les bêta-bloquants. Une surveillance de la kaliémie est requise.

L'inhalation aiguë de doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses recommandées peut provoquer une freination surrénalienne temporaire. Il n'y a pas lieu d'entreprendre un traitement spécifique, le retour à la normale de la fonction surrénalienne étant obtenu spontanément en quelques jours comme en témoignent les dosages plasmatiques du cortisol. Chez ces patients, le traitement doit être poursuivi aux doses adaptées pour le contrôle de l'asthme.

Le surdosage chronique en dipropionate de béclométasone inhalé expose au risque de freination surrénalienne (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Une surveillance des fonctions surrénaliennes peut être nécessaire. Le traitement devra être poursuivi à la dose adaptée pour le contrôle de l'asthme.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, Adrénergiques pour inhalation, adrénergiques en association avec des corticoïdes ou d'autres médicaments, sauf les anticholinergiques - code ATC : R03AK08.

Mécanismes d'action et effets pharmacodynamiques

BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG contient du dipropionate de béclométasone et du formotérol. Ces deux substances actives ont des mécanismes d'action différents. Comme avec les autres médicaments par voie inhalée associant un corticoïde et un bêta-2 agoniste, les effets additifs des deux substances actives sont observés sur la réduction des exacerbations de l'asthme.

Dipropionate de béclométasone

Aux doses recommandées, le dipropionate de béclométasone inhalé exerce un effet anti-inflammatoire glucocorticoïde au niveau pulmonaire, ayant pour effet la réduction des symptômes et exacerbations de l'asthme avec des effets indésirables moindres qu'avec les corticoïdes par voie systémique.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste bêta-2 adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques en cas de bronchoconstriction. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1 à 3 minutes après l'inhalation, et il persiste 12 heures après l'inhalation d'une dose unique.

ASTHME

Efficacité clinique du dipropionate de béclométasone/formotérol en traitement continu de fond

Lors d'essais cliniques menés chez des adultes, l'ajout de formotérol au dipropionate de béclométasone a amélioré les symptômes de l'asthme et la fonction pulmonaire et a réduit les exacerbations.

Au cours d'une étude menée pendant 24 semaines, l'effet d'un médicament contenant du béclométasone et du formotérol 100/6 HFA sur la fonction pulmonaire a été au moins équivalent à celui de l'association de dipropionate de béclométasone et de formotérol administrés séparément et supérieur à celui du dipropionate de béclométasone utilisé en monothérapie.

Efficacité clinique de dipropionate de béclométasone/formotérol en traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes de l'asthme

Au cours d'une étude de 48 semaines sur des groupes parallèles comportant 1 701 patients asthmatiques, l'efficacité du dipropionate de béclométasone/formotérol administré en traitement continu de fond (1 inhalation 2 fois par jour) et pour soulager les symptômes (jusqu'à 8 bouffées par jour au total) a été comparée à celle du dipropionate de béclométasone/formotérol en traitement continu de fond (1 inhalation 2 fois par jour) associé au salbutamol en traitement à la demande chez des patients adultes souffrant d'asthme non contrôlé modéré à sévère. Les résultats ont révélé que le dipropionate de béclométasone/formotérol en traitement de fond et pour soulager les symptômes prolongeait de manière significative la durée de temps écoulé jusqu'à la première exacerbation sévère (*) par rapport à l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol en traitement de fond associé au salbutamol à la demande (p < 0,001 pour les populations ITT et PP). Le taux d'exacerbations sévères d'asthme par patient et par an a été réduit de manière significative dans les groupes « traitement de fond et pour soulager les symptômes » par rapport au groupe salbutamol : 0,1476 vs 0,2239 respectivement (réduction statistiquement significative : p < 0,001). Les patients du groupe « traitement de fond » et « pour soulager les symptômes » ont atteint une amélioration clinique significative dans le contrôle de l'asthme. Le nombre moyen d'inhalations par jour dans le traitement de secours et la proportion de patients ayant recours au traitement de secours ont diminué de manière similaire dans les deux groupes.

Remarque* : on entend par exacerbations sévères une détérioration de l'asthme nécessitant une hospitalisation ou un traitement au service des urgences ou bien un recours aux stéroïdes par voie systémique pendant plus de 3 jours.

Au cours d'une autre étude clinique, une dose unique de l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol 100/6 microgrammes a exercé un effet bronchodilatateur rapide et a rapidement soulagé les symptômes de dyspnée chez des patients asthmatiques, de manière similaire à celle du salbutamol 200 microgrammes/dose, lorsqu'une bronchoprovocation à la méthacholineest utilisée pour induire une bronchoconstriction.

Population pédiatrique

Au cours d'une étude de 12 semaines menée chez des patients adolescents asthmatiques, le dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes ne s'est pas montré supérieur au dipropionate de béclométasone en monothérapie, que ce soit en termes de paramètres de la fonction pulmonaire (critère principal : variation du débit expiratoire de pointe [DEP] matinal pré-dose), de critères d'efficacité secondaires ou de mesures d'efficacité clinique.

L'effet bronchodilatateur d'une dose unique de dipropionate de béclométasone/formotérol 50/6 microgrammes par dose, formulation expérimentale pédiatrique de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol, administré avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans, a été évalué par rapport à l'association libre de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol commercialisés. La non-infériorité du dipropionate de béclométasone/formotérol 50/6 par rapport à l'association libre a été démontrée en termes de VEMS moyen évalué pendant 12 heures après l'administration du matin, car la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % de la différence des moyennes ajustées était de -0,047 L, ce qui était supérieur à la limite de non-infériorité prédéfinie de -0,1 L.

La formulation pédiatrique de dipropionate de béclométasone/formotérol 50/6 microgrammes par dose, administrée avec l'AeroChamber Plus chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans pendant une période de traitement de 12 semaines n'a pas démontré de supériorité par rapport au dipropionate de béclométasone en monothérapie et a échoué à démontrer la non-infériorité par rapport à l'association libre de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol en termes de paramètres de la fonction pulmonaire (critère principal : variation du VEMS matinal pré-dose).

BPCO

Dans deux essais de 48 semaines, les effets sur la fonction pulmonaire et le taux des exacerbations (définies comme la mise en route d'une corticothérapie orale et/ou une antibiothérapie et/ou une hospitalisation) ont été étudiés chez des patients présentant une BPCO sévère (30 % < VEMS % < 50 %).

Une étude pivot a révélé une amélioration significative de la fonction pulmonaire (critère principal : VEMS pré-dose) par rapport au formotérol après 12 semaines de traitement (différence moyenne ajustée entre l'association fixe et le formotérol : 69 mL), ainsi qu'à chaque visite clinique durant la période totale de traitement (48 semaines). Cette étude a révélé une diminution statistiquement significative du nombre moyen d'exacerbations par patient/année (taux d'exacerbation, co-critère principal) dans le groupe de patients traités par l'association fixe par rapport au formotérol (taux moyen ajusté de 0,80 contre 1,12 dans le groupe formotérol, rapport ajusté 0,72, p < 0,001) sur 48 semaines de traitement sur un total de 1 199 patients présentant une BPCO sévère. De plus, l'apparition de la première exacerbation était significativement retardée dans le groupe de patients traités par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol par rapport au formotérol. La supériorité du médicament contenant du dipropionate de béclométasone et du formotérol par rapport au formotérol en termes de taux d'exacerbations a également été mise en évidence dans les sous-groupes de patients traités ou non par le bromure de tiotropium de façon concomitante (environ 50 % dans chaque bras de traitement).

L'autre étude pivot, une étude randomisée en trois bras parallèles incluant un total de 718 patients, a confirmé la supériorité de l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol par rapport au formotérol en termes de modification du VEMS mesuré avant administration de la dose à la fin du traitement (48 semaines), et a démontré une non-infériorité de l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol par rapport à l'association fixe budésonide/formotérol sur le même paramètre.

Une étude clinique a permis de comparer l'exposition systémique à chacune des substances actives de l'association fixe — dipropionate de béclométasone et formotérol — à celle obtenue après l'administration séparée de chacune des substances actives.

Au cours d'une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains traités par une dose unique de l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol (4 bouffées de 100/6 microgrammes) ou par une dose unique de dipropionate de béclométasone CFC (4 bouffées de 250 microgrammes) et de formotérol HFA (4 bouffées de 6 microgrammes), l'aire sous la courbe (ASC) du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et sa concentration plasmatique maximale ont été réduites de 35 % et 19 % respectivement, avec l'association fixe, par rapport à la formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC ; en revanche, la vitesse d'absorption était plus rapide (0,5 heure contre 2 heures) avec l'association fixe qu'avec la formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC seul.

Pour le formotérol, les concentrations plasmatiques maximales étaient similaires après l'administration de l'association fixe et de chacune des substances actives administrées séparément et l'exposition systémique était légèrement plus élevée avec le dipropionate de béclométasone/formotérol que lorsque les produits étaient administrés séparément.

Il n'existe aucun élément évoquant l'existence d'interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques (systémiques) entre le dipropionate de béclométasone et le formotérol.

Au cours d'une étude menée chez des volontaires sains avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus^®, une augmentation de la déposition pulmonaire du métabolite actif du dipropionate de béclométasone, le 17-monopropionate de béclométasone, de 41 % et du formotérol de 45 %, a été observée par rapport à l'utilisation d'un inhalateur standard. L'exposition systémique totale était inchangée pour le formotérol, à savoir, réduite de 10 % pour le 17-monopropionate de béclométasone et augmentée pour le dipropionate de béclométasone sous sa forme inchangée.

Une étude a démontré une déposition pulmonaire moyenne de 33 % de la dose nominale chez des patients présentant une BPCO par rapport à 34 % chez les sujets sains et 31 % chez les patients asthmatiques. Les expositions plasmatiques au 17-monopropionate de béclométasone et au formotérol étaient comparables entre les trois groupes dans les 24 heures suivant l'inhalation. L'exposition totale au dipropionate de béclométasone était plus élevée chez les patients présentant une BPCO que chez les patients asthmatiques et les volontaires sains.

Population pédiatrique

Le dipropionate de béclométasone/formotérol ne s'est pas révélé bioéquivalent à l'association libre de dipropionate de béclométasone extrafine et fomotérol lorsqu'il était administré chez des adolescents asthmatiques âgés de 12 à 17 ans dans une étude pharmacocinétique en dose unique (4 bouffées de 100/6 microgrammes). Ce résultat était indépendant de l'utilisation ou non d'une chambre d'inhalation (AeroChamber Plus^®).

Quand la chambre d'inhalation n'était pas utilisée, les données disponibles tendaient vers une concentration plasmatique maximale plus faible du corticoïde inhalé composant du dipropionate de béclométasone/formotérol par rapport à l'association libre (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées pour la C_max du 17-monopropionate de béclométasone [B17MP] : 84,38 %, IC à 90 % : 70,22 ; 101,38).

Lorsque le dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol était utilisé avec la chambre d'inhalation, la concentration plasmatique maximale de formotérol augmentait d'environ 68 % par rapport à l'association libre (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées pour la C_max : 168,41, IC à 90 % : 138,2 ; 205,2). La signification clinique de ces différences en cas d'utilisation chronique n'est pas connue.

L'exposition systémique totale au formotérol (ASC_0-t) était équivalente à celle de l'association libre, indépendamment de l'utilisation de la chambre d'inhalation. Pour le 17-monopropionate de béclométasone, l'équivalence a été démontrée uniquement lorsque la chambre d'inhalation n'était pas utilisée, alors que l'IC à 90 % de l'ASC_0-t était légèrement en dehors de l'intervalle d'équivalence lorsque la chambre d'inhalation était utilisée (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées : 89,63 %, IC : 79,93 ; 100,50).

Le dipropionate de béclométasone/formotérol utilisé sans la chambre d'inhalation chez les adolescents entraînait une exposition systémique totale (ASC) plus faible du 17-monopropionate de béclométasone et équivalente du formotérol par rapport à celles observées chez l'adulte. De plus, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) moyennes des deux substances étaient plus faibles chez les adolescents que chez les adultes.

Au cours d'une étude pharmacocinétique en dose unique, le dipropionate de béclométasone/ formotérol 50/6 microgrammes par dose, formulation expérimentale pédiatrique, administré avec l'AeroChamber Plus^® ne s'est pas révélé bioéquivalent à l'association libre de diproprionate de béclométasone et formotérol administrée chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans. Les résultats de l'étude indiquaient une ASC_0-t et une concentration plasmatique maximale du corticoïde inhalé composant du dipropionate de béclométasone/formotérol 50/6 plus basses par rapport à l'association libre (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées pour le 17-monopropionate de béclométasone : ASC_0-t : 81 %, IC à 90 % : 69,7 ; 94,8 et C_max : 82 %, IC à 90 % : 70,1 ; 94,7). L'exposition systémique totale du formotérol (ASC_0-t) était équivalente à celle de l'association libre, alors que la C_max était légèrement plus basse pour le dipropionate de béclométasone/formotérol 50/6 par rapport à l'association libre (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées : 92 %, IC à 90 % : 78 ; 108).

Dipropionate de béclométasone

Le dipropionate de béclométasone est une pro-drogue dotée d'une faible affinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui est hydrolysée par des enzymes estérases, donnant naissance à un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire topique est plus intense que celle de la pro-drogue dipropionate de béclométasone.

Absorption, distribution et biotransformation

Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbé par les poumons ; avant l'absorption, il est largement transformé en son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, sous l'effet d'enzymes estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique du métabolite actif est liée à l'absorption pulmonaire (36 %) et à l'absorption gastro-intestinale de la fraction déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable, mais la transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone aboutit à une résorption de 41 % sous la forme du métabolite actif.

L'exposition systémique augmente de façon approximativement linéaire avec la dose inhalée.

Après inhalation, la biodisponibilité absolue est d'environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone sous forme inchangée et 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone.

Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairance plasmatique élevée (150 et 120 L/h respectivement), avec un volume de distribution à l'état d'équilibre faible pour le dipropionate de béclométasone (20 L) et une distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 L).

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré.

Élimination

Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voie fécale, principalement sous la forme de métabolites polaires. L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d'élimination terminale est de 0,5 heure pour le dipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate de béclométasone.

Populations particulières

La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Etant donné que le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases présentes dans le liquide intestinal, le sérum, les poumons et le foie, donnant naissance à des produits plus polaires (21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone), il n'y a pas lieu de penser qu'une insuffisance hépatique modifie la pharmacocinétique et le profil de sécurité du dipropionate de béclométasone.

Etant donné que ni le dipropionate de béclométasone ni ses métabolites n'ont été retrouvés dans les urines, il n'y pas lieu de considérer la possibilité d'une augmentation de l'exposition systémique chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Formotérol

Absorption et distribution

Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois par les poumons et par le tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol-doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales du médicament sous forme inchangée sont atteintes en l'espace de 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61-64 %, avec 34 % de liaison à l'albumine. Dans l'intervalle des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques, aucun phénomène de saturation de la liaison n'a été observé. Après administration orale, la demi-vie d'élimination est de 2-3 heures. L'absorption du formotérol est linéaire après l'inhalation de 12 à 96 µg de fumarate de formotérol.

Biotransformation

Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau du groupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d'acide glucuronique est inactif. La deuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation suivie d'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les iso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble se dérouler essentiellement au niveau du foie. Aux concentrations thérapeutiques pertinentes, le formotérol n'induit pas d'inhibition des iso-enzymes du CYP450.

Élimination

L'excrétion urinaire cumulée du formotérol après une inhalation unique à partir d'un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans l'intervalle de doses allant de 12 à 96 µg. En moyenne, 8 % et 25 % de la dose sont excrétés, respectivement, sous forme inchangée et sous forme de formotérol total. Au vu des concentrations plasmatiques enregistrées après l'inhalation d'une dose unique de 120 µg chez 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentent respectivement environ 40 % et 60 % du médicament excrété sous forme inchangée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères reste constante dans l'intervalle de doses étudié et rien n'indique une accumulation de l'un des énantiomères après administration répétée.

Après administration orale (40 à 80 µg), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de médicament inchangé chez des sujets sains ; jusqu'à 8 % de la dose étaient retrouvés sous forme du glucuronide.

Au total, 67 % d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (essentiellement sous forme de métabolites) et le reste dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min.

Populations particulières

Insuffisance hépatique/rénale : la pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Cependant, le formotérol étant principalement éliminé par métabolisation hépatique, une augmentation de l'exposition est attendue en cas de cirrhose hépatique sévère.

BECLOMETASONE/FORMOTEROL EG n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Dans les études menées chez l'animal, la toxicité du dipropionate de béclométasone et du formotérol, administrés en association ou isolément, s'est essentiellement traduite par des effets résultant d'une activité pharmacologique excessive. Ces phénomènes sont liés à l'effet immunosuppresseur du dipropionate de béclométasone et aux effets cardiovasculaires connus du formotérol, essentiellement manifestes chez le chien. Aucune augmentation de la toxicité et aucune survenue de phénomènes inattendus n'ont été observées après l'administration de l'association.

Les études menées chez le rat pour étudier la toxicité sur la reproduction ont montré des effets dose-dépendants. L'association a provoqué une réduction de la fertilité des femelles et une toxicité embryofœtale. Des doses élevées de corticoïdes administrées à des animaux gravides sont connues pour provoquer des anomalies du développement fœtal, notamment des fentes palatines et des retards de croissance intra-utérins, et les effets constatés avec l'association dipropionate de béclométasone/formotérol étaient donc probablement imputables au dipropionate de béclométasone. Ces effets n'ont été observés qu'à de fortes expositions systémiques au métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone (200 fois les taux plasmatiques prévus en clinique). En outre, les études menées chez l'animal ont révélé un allongement de la durée de la gestation et de la mise-bas, ce qui s'explique par les effets tocolytiques connus des bêta-2 sympathomimétiques.

Ces effets ont déjà été constatés pour des taux plasmatiques maternels de formotérol inférieurs aux taux prévus chez les patients traités par dipropionate de béclométasone et formotérol.

Les études de génotoxicité menées avec l'association dipropionate de béclométasone/formotérol n'indiquent pas de potentiel mutagène. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec l'association proposée. Cependant, les données obtenues chez l'animal avec chacune des substances actives de l'association ne suggèrent aucun risque de carcinogénicité chez l'être humain.

Les études précliniques conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction concernant le gaz propulseur norflurane (HFA-134a) sans CFC n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'être humain.

Pour les boîtes contenant un seul flacon pressurisé (120 ou 180 doses)

Pour les pharmaciens :

Inscrire la date de délivrance au patient sur l'étiquette collée sur la boîte et coller l'étiquette sur l'inhalateur.

Vérifier qu'il s'écoulera bien au moins 3 mois entre la date de délivrance du médicament au patient et la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Pour les boîtes contenant deux ou trois flacons pressurisés (120 ou 180 doses)

A chaque utilisation d'un nouvel inhalateur, inscrire la date de première utilisation sur une des étiquettes collées sur la boîte et coller l'étiquette sur l'inhalateur. L'inhalateur ne doit pas être utilisé plus de 3 mois après sa première utilisation et ne doit jamais être utilisé après la date de péremption indiquée sur l'emballage après « EXP ».

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Solution pour inhalation en flacon pressurisé.

La cartouche contient une solution incolore à jaunâtre.

La solution pour inhalation est contenue dans un flacon pressurisé en aluminium doté d'une valve doseuse, placé dans un inhalateur en plastique (polypropylène) blanc qui comprend un compteur de doses (flacon de 120 doses) et un embout buccal et est muni d'un capuchon protecteur en plastique rose.

Chaque conditionnement contient :

1 flacon pressurisé (délivrant 120 doses).

Dipropionate de béclométasone........................................................................... 100 microgrammes

Fumarate de formotérol dihydraté............................................................................ 6 microgrammes

Pour une dose mesurée (en sortie du flacon pressurisé).

Cela équivaut à une dose délivrée (au travers de l'embout buccal) de 84,6 microgrammes de dipropionate de béclométasone et de 5,0 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient 7 mg d'alcool (éthanol anhydre) par pression (en sortie du flacon pressurisé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Norflurane (HFA-134a), éthanol anhydre, acide chlorhydrique concentré.